METILFENIDATO (RITALIN)

E’ un farmaco psicostimolante e nootropo.
E' soggetto a prescrizione medica.

INDICAZIONI:
Trattamento sintomatico dei disturbi da disattenzione legati alla sindrome da Deficit di Attenzione e Iperattività (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD) a partire dai sei anni di età.
In virtù dei molteplici effetti collaterali, deve essere utilizzato solo dopo consulto medico plurispecialistico in associazione con terapie psicologiche e supporto educativo-sociale, valutando attentamente caso per caso e preferibilmente quando altre terapie alternative abbiano fallito.

FORMULAZIONE COMMERCIALE:
Principio attivo: metilfenidato cloridrato (Ritalin – Novartis Farma Spa).
Altre componenti: ammonio metacrilato copolimero, ossido di ferro nero (capsule da 10 e 40 mg), gelatina, acido metacrilico copolimero, polietilene glicole, ossido di ferro rosso (capsule da 10 e 40 mg), sfere di zucchero, talco, biossido di titanio, citrato di trietile e ossido di ferro giallo (capsule da 10, 30, e 40 mg).

POSOLOGIA:
Il trattamento con metilfenidato deve essere attentamente valutato secondo le esigenze del soggetto; se ne consiglia l’utilizzo solo qualora altre terapie non farmacologiche si siano dimostrate inefficaci.
Il trattamento va cominciato con utilizzo di dosi molto basse da incrementare successivamente ad intervalli settimanali. Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 60 mg. Nei bambini la prima dose è di 5-10 mg una o due volte al giorno, con eventuali incrementi settimanali di 5-10 mg.
Sono motivo di riduzione o sospensione del trattamento:
- inefficacia della terapia
- peggioramento della sintomatologia
- comparsa di eventi avversi

MECCANISMO D'AZIONE:
Il meccanismo attraverso cui il metilfenidato esplica i suoi effetti terapeutici non è noto, si pensa che agisca inibendo il reuptake di noradrenalina e dopamina a livello del neurone presinaptico e aumentando il rilascio di queste sostanze nello spazio intersinaptico.
Questo avviene tramite il legame del metilfenidato con i carrier per la dopamina (DAT) e la noradrenalina (NET) presenti sulla membrana presinaptica, che ne determina l’inibizione. La persistenza di elevati livelli di dopamina dovuta all’inibizione del suo reuptake attiva gli autocettori presinaptici, che ne bloccano l’ulteriore rilascio da parte del neurotrasmettitore; l’effetto finale è quindi una diminuizione dell’attività motoria.
Tale meccanismo inoltre si ripercuote anche sui cosiddetti circuiti dell’attenzione; studi su animali di laboratorio dimostrano come dopamina e noradrenalina siano in grado di diminuire l’attività spontanea dei neuroni della corteccia prefrontale, sede di tali circuiti, determinando una riduzione delle risposte a stimoli aspecifici, i quali comportano un calo di attenzione verso stimoli specifici.
FARMACOCINETICA:
Assorbimento – dopo la somministrazione per via orale, l’assorbimento gastrointestinale è rapido e pressoché completo; il picco plasmatico viene raggiunto dopo 60-120 minuti; l’azione terapeutica inizia già dopo 30 minuti e si mantiene, in misura variabile da individuo a individuo, da due a cinque ore (il farmaco quindi prevede somministrazioni multiple durante il giorno).
L’emivita del metilfenidato è anch’essa variabile: dalla tre alle sei ore.
Distribuzione – la Novartis riferisce che il volume di distribuzione del farmaco dopo somministrazione intravenosa è di circa 6L/Kg.
Il legame con le proteine plasmatiche è basso (dal 10 al 33%).
Metabolismo – la bassa biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale (10-52%) suggerisce un’importante effetto di primo passaggio epatico. Qui il metilfenidato viene idrolizzato in massima parte nella sua forma de-esterificata (acido a-fenil-2-piperidin-acetico, acido ritalinico) e in misura minore viene metabolizzato a paraidrossimetilfenidato.
Questo significativo effetto di primo passaggio spiega perché la somministrazione parenterale di metilfenidato determini effetti assimilabili a quelli della cocaina.
Eliminazione – dopo somministrazione orale di metilfenidato entro 48-96 ore il 78% -97% della dose viene escreto nelle urine e l'1% -3% nelle feci. La maggior parte della dose (60% -86%) è escreto come acido ritalinico; solo piccole quantità (minori dell'1%) di metilfenidato appaiono invariate nelle urine, mentre il resto èrappresentato da metaboliti minori.
Popolazioni particolari.
Insufficienza renale – il metilfenidato non è stato studiato in pazienti con funzionalità renale deficitaria; si pensa che comunque ciò non interferisca con la farmacocinetica del farmaco, in quanto meno dell’1% della dose viene escreto invariato nelle urine e il suo principale metabolita ha poca o nessuna attività farmacologica.

Insufficienza epatica - il metilfenidato non è stato studiato in pazienti con funzionalità epatica deficitaria; si pensa che comunque ciò non interferisca con la farmacocinetica del farmaco, in quanto il metilfenidato viene metabolizzato da esterasi idrolitiche non microsomiali diffuse in tutto il corpo.
Età – secondo Novartis la concentrazione del farmaco dopo somministrazione di 20 mg di metilfenidato a rilascio prolungato in bambini di età compresa tra i 7 e i 12 anni è risultata doppia rispetto a quella osservata in adulti tra i 18 e i 35 anni. Ciò è probabilmente dovuto alla minore dimensione del corpo e al minore volume totale di distribuzione.
Genere – non ci sono differenze di genere nella farmacocinetica del metilfenidato tra i due sessi.


CONTROINDICAZIONI:
Sono condizioni che controindicano il trattamento con metilfenidato:
- Ipersensibilità al farmaco o a uno dei suoi eccipienti.
- Ansia marcata, tensione, agitazione e altre condizioni di iperattività, perchè potrebbe aversi un aggravamento dei sintomi.
- Glaucoma.
- Tics motori o storia familiare e/o diagnosi di Sindrome di Tourette.
- Contemporaneo trattamento con inibitori delle MAO (monoammino ossidasi) o nel caso in cui siano trascorsi meno di 14 gg dalla sospensione.
- Cardiopatie, artimie e ipertensione.
- Intolleranza al galattosio, deficit di lapp-lattasi, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

EFFETTI COLLATERALI:
Sono effetti comuni diminuzione dell’appetito, insonnia ed epigastralgie. Più raramente possono manifestarsi perdita di peso, ritardo nell’accrescimento, cefalea e dolori addominali; la comparsa di tali manifestazioni impongono la sospensione della terapia.
Altri effetti riscontrati sono palpitazioni, aritmie, cianosi, tachicardia. Sono stati inoltre riportati alcuni casi di arterite temporale.
Gli psicostimolanti possono indurre variazioni rapide del tono dell’umore (disforia), con alterazioni dell’eloquio, ansia, irritabilità; questi effetti sono risultati più comuni negli adulti rispetto ai bambini in terapia con metilfenidato.
Disturbi cardiovascolari – un recente “warning” della FDA informa che casi di morte improvvisa sono stati riscontrati in bambini e adolescenti affetti da patologie cardiache (malformazioni, cardiomiopate, aritmie e altre cardiopatie) in trattamento con stimolanti del SNC a dosi terapeutiche, a causa degli effetti simpaticomimetici del farmaco. In adulti, sempre a dosi terapeutiche, sono stati riscontrati morte improvvisa, ictus e infarto miocardico. In caso di terapia con metilfenidato una valutazione cardiologica prima e durante il trattamento è fortemente consigliata.
Altre reazioni verificatesi durante il trattamento sono: angina, aritmia, palpitazioni, tachicardia.
Ipertensione – il metilfenidato causa un aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, motivo per cui è necessaria cautela in soggetti con condizioni patologiche che potrebbero aggravarsi in seguito a tali incrementi (ipertensione, cardiopatie, infarti, aritmia ventricolare, ictus).
Disturbi gastrointestinali – di riscontro comune sono stati epigastralgia e nausea.
Disturbi del sistema immunitario – possono verificarsi reazioni di ipersensibilità compresi rash cutaneo, orticaria, febbre, artralgia, dermatite esfoliante, eritema multiforme con reperti istopatologici di vasculite necrotizzante e porpora trombocitopenica.
Alterazioni del Sistema Nervoso – durante la terapia con metilfenidato possono presentarsi vertigini, sonnolenza, discinesia, torpore, cefalea ed esistono rare segnalazioni di Sindrome di Tourette e psicosi tossica. Raramente sono stati riscontrati iperattività, convulsioni, crampi muscolari, movimenti coreo-atetoidi, arteriti e/o occlusioni cerebrali.
Disturbi psichiatrici – la somministrazione di stimolanti del SNC potrebbe esacerbare i sintomi di preesistenti patologie di carattere psichiatrico. Inoltre sono stati riscontrati: allucinazioni, depressione del tono dell’umore, sintomi maniacali. Ancora, è frequente il riscontro di comportamento aggressivo e ostile.
Disturbi della crescita – studi su bambini in trattamento con metilfenidato hanno dimostrato un rallentamento del tasso di crescita (circa 2 cm in altezza e 2,7 kg di peso nell’arco di 36 mesi), pertanto la crescita deve essere monitorata durante il trattamento, che eventualmente deve essere interrotto.
Convulsioni – vi sono evidenze cliniche che l’uso di stimolanti del SNC possano abbassare la soglia convulsiva in pazienti con precedenti di convulsioni, in pazienti con anomalie EEG senza crisi convulsive e più raramente in pazienti senza precedenti di convulsioni e senza anomalie EEG. In presenza di convulsioni, il trattamento va interrotto.
Disturbi visivi – nel trattamento con stimolanti sono stati riscontrati difficoltà di accomodamento e visione offuscata.
Alterazioni ematologiche – tra le anomalie riportate troviamo leucopenia e anemia, modificazioni degli indici di funzionalità epatica (da un incremento delle transaminasi all’encefalopatia porto-sistemica).
Alterazioni cutanee – in alcuni casi è stata riscontrata alopecia.
Carcinogeneticità – studi effettuati su topi trattati con metilfenidato hanno evidenziato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari ed epatoblastomi in tali animali. In cellule ovariche di criceto cinese, inoltre, è stato rilevato un aumento di aberrazioni cromosomiche e scambi di cromatidi fratelli.
Teratogeneticità – in studi condotti su ratti e conigli trattati con metilfenidato per via orale durante il periodo dell’organogenesi, sono stati osservati effetti teratogeni ad alte dosi.
Sindrome Maligna da Neurolettici – segnalazioni molto rare di questa sindrome sono state ricevute durante il trattamento con psicostimolanti.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO:
Il metilfenidato non andrebbe somministrato in bambini al di sotto di un anno, perchè non ci sono studi relativi a tale classe di età.
Gli stimolanti del SNC devono essere somministrati con cautela in soggetti con storia di tossicodipendenza e alcolismo. L’abuso cronico può portare a tolleranza marcata e dipendenza psichica, con vari gradi di anormalità comportamentali fino a episodi psicotici, soprattutto con la somministrazione parenterale. L’interruzione del trattamento va però eseguita con cautela, perché può determinare grave depressione.
Durante terapia prolungata è consigliato un monitoraggio ematologico comprendente emocromo e conta piastrinica.
Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza, quindi il trattamento con metilfenidato in questo periodo deve essere considerato solo qualora il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Non è noto se il metilfenidato venga escreto nel latte umano, quindi si raccomanda estrema cautela nel trattamento di donne in fase di allattamento.
Studi recenti rapportano la terapia con metilfenidato con l’abitudine al fumo di sigaretta, associando ad essa un maggior numero di sigarette fumate, un maggior numero di puff ed livelli più elevati di monossido di carbonio.

SOVRADOSAGGIO:
In caso di dosaggio eccessivo si può determinare una iperstimolazione del Sistema nervoso Centrale; questo può comportare diversi effetti avversi, tra cui: vomito, agitazione, tremori, iperreflessia, spasmi muscolari, convulsioni (fino al coma), euforia, confusione, allucinazioni, delirio, sudorazione, vampate di calore, cefalea, iperpiressia, tachicardia, palpitazioni, aritmie cardiache, ipertensione, midriasi e secchezza delle mucose.
Poiché il metilfenidato è un parente stretto delle amfetamine, in alcuni paesi come gli Stati Uniti, viene utilizzato come droga d’abuso; in particolare, se somministrato per via parenterale, presenta diverse analogie con la cocaina. Questa ipotesi va quindi considerata in caso di sovradosaggio, che quindi potrebbe essere contemporaneo all’assunzione di altre sostanze.
Il trattamento prevede il ricovero in reparto di terapia intensiva per il monitoraggio delle funzioni cardiorespiratorie, lavanda gastrica e misure di protezione contro eventuali atteggiamenti autolesionistici del paziente. Può essere utile la somministrazione di carbone attivo.
Dato l’elevato volume di distribuzione del farmaco, l’utilizzo di misure dialitiche, invece, risulta alquanto inutile.

EFFETTI SULLA CAPACITÀ DI GUIDARE VEICOLI E SULL’USO DI MACCHINARI:
Il farmaco può determinare sonnolenza, quindi si sconsiglia di mettersi alla guida dopo l’assunzione.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
Per le proprietà farmacocinetiche del metilfenidato, in particolare della formulazione a rilascio prolungato, non andrebbe somministrato in concomitanza con l’assunzione di antiacidi e gastroprotettori, perché potrebbe alterarne il rilascio.
Il metilfenidato potrebbe diminuire l’effetto ipotensivo della guanetidina.
Studi clinici hanno evidenziato effetti inibitori sul metabolismo di alcuni farmaci: anticoagulanti cumarinici, anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina e primidone), antidepressivi triciclici (es. imipramina, clomipramina, desipramina). Un aggiustamento della terapia in questi casi può essere richiesto.
Gravi eventi avversi sono stati riportati in soggetti che utilizzano in combinazione metilfenidato e clonidina o altri alfa2-agonisti.
La contemporanea assunzione di bevande alcoliche può esacerbare gli effetti a carico del Sistema Nervoso Centrale.

PREZZO:
5,96 euro la formulazione da 30 compresse da 10 mg.
E’ soggetto ad esenzione da parte del SSN (farmaco di classe A).

BIBLIOGRAFIA:
Keane, H - Pleasure and discipline in the uses of Ritalin - International Journal of Drug Policy Volume: 19, Issue: 5, October, 2008, pp. 401-409
Singh, I - Doing their jobs: mothering with Ritalin in a culture of mother-blame - Social Science and Medicine Volume: 59, Issue: 6, September, 2004, pp. 1193-1205
Miller, T; Leger, MC - A Very Childish Moral Panic: Ritalin - Journal of Medical Humanities Volume: 24, Issue: 1, Summer, 2003, pp. 9-33
Monastra, VJ; Monastra, DM; George, S - The Effects of Stimulant Therapy, EEG Biofeedback, and Parenting Style on the Primary Symptoms of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder - Applied Psychophysiology and Biofeedback Volume: 27, Issue: 4, December, 2002, pp. 231-249
Safer, DJ.- Are Stimulants Overprescribed for Youths with ADHD? - Annals of Clinical Psychiatry Volume: 12, Issue: 1, March, 2000, pp. 55-62
Robinson, MD; Anastasio, GD; Little, JM; Sigmon Jr, JL; Menscer, D; et. al - RitalinTM for nicotine withdrawal: Nesbitt's paradox revisited - Addictive Behaviors Volume: 20, Issue: 4, July 8, 1995, pp. 481-490
Pietras, CJ; Cherek, DR; Lane, SD; Tcheremissine, OV; Steinberg, JL - Effects of methylphenidate on impulsive choice in adult humans - Psychopharmacology Volume: 170, Issue: 4, December, 2003, pp. 390-398
Findling, RL; Quinn, D; Hatch, SJ.; et. al. - Comparison of the clinical efficacy of twice-daily Ritalin® and once-daily Equasym XL with placebo in children with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder - European Child & Adolescent Psychiatry Volume: 15, Issue: 8, December, 2006, pp. 450-459
Rafalovich, A - Exploring clinician uncertainty in the diagnosis and treatment of attention deficit hyperactivity disorder - Sociology of Health & Illness Volume: 27, Issue: 3, April, 2005, pp. 305-323
Yano, M; Steiner, H - Methylphenidate and cocaine: the same effects on gene regulation?
Trends in Pharmacological Sciences Volume: 28, Issue: 11, November, 2007, pp. 588-596
Romano, E; Baillargeon, RH; Wu, HX; Robaey, P; Tremblay, RE - Prevalence of methylphenidate use and change over a two-year period: A nationwide study of 2- to 11-year-old Canadian children - Journal of Pediatrics Volume: 141, Issue: 1, July, 2002, pp. 71-75
Rush, CR; Higgins, ST; et. al. - Methylphenidate increases cigarette smoking - Psychopharmacology Volume: 181, Issue: 4, October, 2005, pp. 781-789
Dunnick, JK; Hailey, JR - Experimental studies on the long-term effects of methylphenidate hydrochloride - Toxicology Volume: 103, Issue: 2, November 30, 1995, pp. 77-84
Tucha, O; Prell, S; Mecklinger, L; Bormann-Kischkel, C; Kübber, S; et. al. - Effects of methylphenidate on multiple components of attention in children with attention deficit hyperactivity disorder - Psychopharmacology Volume: 185, Issue: 3, April, 2006, pp. 315-326
http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/ritalin_la.pdf
http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/ritalinLA_pmg.pdf
http://it.wikipedia.org/wiki/Metilfenidato
http://www.paginesanitarie.com/skfarmaci/RITALIN%2030CPR%2010MG.htm
http://www.paginesanitarie.com/skfarmaci/monografia%20di%20RITALIN%2030CPR%2010MG.htm
http://www.iss.it/binary/adhd/cont/Protocollo%20diagnostico%20ADHD%20020507.1178184452.pdf