ANEMIA APLASTICA

DEFINIZIONE:
L’anemia aplastica, anche detta panmieloftisi, è una pancitopenia del sangue periferico caratterizzata da ipocellularità del midollo osseo, per un deficit primitivo o secondario dei progenitori ematopoietici.

EZIOPATOGENESI:
In condizioni normali nell’organismo è presente un pool di cellule staminali in grado di replicarsi per dar vita agli elementi ematici; queste cellule, in condizioni di necessità vengono reclutate e vanno incontro a processi di autoreplicazione o differenziazione, rappresentando quindi un’importante riserva per l’organismo.

Alcune condizioni patologiche possono alterare questo pool cellulare, che si impoverisce proporzionalmente coi processi di differenziazione. Il risultato è una diminuzione del parenchima midollare, che si esprime con una pancitopenia della serie mieloide (eritrociti, piastrine e granulociti). Questa condizione non coinvolge la serie linfoide, poiché le cellule linfocitarie mantengono la capacità replicativa anche in fase di maturazione avanzata, quindi generalmente non necessitano del pool di cellule staminali.
Esitono due forme principali di anemia aplastica:
1. Anemia aplastica acquisita – secondaria a particolari condizioni come farmaci, radiazioni, agenti chimici, infezioni, gravidanza, ecc.
2. Anemia aplastica costituzionale - causata da una predisposizione al deficit midollare
ANEMIA APLASTICA ACQUISITA
Idiopatica – rientrano in questo gruppo quelle forme di anemia aplastica per cui non sia stato possibile identificare una causa specifica.
Anemia aplastica da farmaci - esistono forme causate da farmaci chemioterapici (che, agendo su cellule con intensa attività proliferativa, danneggiano anche le cellule progenitrici, con meccanismo dose-dipendente) o da non citostatici (come cloramfenicolo, chinacrina, fenilbutazone, metamizolo, metilfenilidantoina, trimetadione, tolbutamide, sali d’oro, acido acetilsalicilico); questi ultimi possono agire secondo due meccanismi: uno dose-dipendente, con un’anemia spesso transitoria che si risolve con l’interruzione della terapia, e uno idiosincratico, più raro ma spesso fatale.
Anemia aplastica da agenti chimici - gli agenti eziologici di questo gruppo sono fondamentalmente i solventi, in particolar modo quelli contenenti benzolo. Oltre all’azione lesiva sulle cellule staminali, queste sostanze sono in grado di determinare alterazioni nei progenitori cellulari, dando vita a cellule difettose che non sono in grado di giungere a maturazione (eritropoiesi inefficace).
Anemia aplastica da radiazioni - le radiazioni sono in grado di alterare i processi di replicazione del DNA portando le cellule staminali ad esaurimento.
Anemia aplastica da agenti biologici - diverse infezioni, in particolare virali, sono in grado di determinare anemia aplastica; tra gli agenti più frequentemente coinvolti troviamo soprattutto i virus epatitici, ma anche citomegalovirus, parvovirus, virus di Epstein-Barr e varicella-zoster virus. Più raramente possono dare anemia aplastica la tubercolosi, la brucellosi e la toxoplasmosi.
Anemia aplastica gravidica - a volte, probabilmente in funzione di un effetto mielosoppressore provocato dagli estrogeni, può verificarsi una forma di anemia aplastica durante la gravidanza. Generalmente regredisce dopo il parto.
ANEMIA APLASTICA COSTITUZIONALE
Indica quelle condizioni in cui è presente una sorta di predisposizione al deficit midollare. Tra esse troviamo l’anemia di Fanconi, l’anemia aplastica familiare, la discheratosi familiare, la Sindrome di Shwachman-Diamond.


SINTOMATOLOGIA:
La sintomatologia, caratterizzata da anemia, piastrinopenia e granulocitopenia, è funzione della velocità con cui si sviluppa la pancitopenia.
Nella forma acuta prevalgono i sintomi della granulocitopenia e della piastrinopenia, questo perchè le due linee cellulari hanno una vita media piuttosto breve (rispettivamente 1 e 9 giorni contro i 120 giorni del globulo rosso); ciò si traduce da un lato in una maggiore tendenza alle infezioni, dall'altro in una facilità di sviluppo di manifestazioni emorragiche, come epistassi, melena, ematemesi, porpora, ematuria, menorragie, ecc.
Nella forma cronica il quadro clinico è predominato dai sintomi anemici, mentre granulocitopenia e piastrinopenia sono presenti in forma lieve.


DIAGNOSI:
Si basa sulla clinica, sugli esami di laboratorio, ma è dirimente la biopsia osteomidollare.
Emocromo - saranno evidenti: anemia normocromica normocitica, leucopenia con linfocitosi relativa, granulocitopenia, monocitopenia, piastrinopenia.
Altri dati - sideremia elevata con saturazione quasi completa della trasferrina; alterazioni delle prove di coagulabilità.
Striscio di sangue periferico – saranno evidenti emazie normocromiche con variabilità nella forma (poichilocitosi) e nel volume (anisocitosi).
Biopsia del midollo osseo – dall'esame istologico del prelievo osteomidollare si nota uno stroma prevalentemente costituito da tessuto adiposo; è importante però effettuare prelievi multipli, poiché potrebbe capitare di analizzare quelle poche aree di tessuto indenne che appaiono come midollo iperplasico e che farebbero risultare l'esame come normale.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
Si pone principalmente con alcuni tipi di anemie e alcuni tumori.
Si ha pancitopenia nell'anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12 o acido folico, raramente in corso di anemia sideropenica e sideroblastica. Un quadro simile può aversi anche nell' emoglobinuria parossistica notturna (che però si differenzia dall'anemia aplastica per il quadro emolitico) e nell'anemia mieloftisica (dove però sono presenti blasti circolanti, assenti nell'anemia aplastica).
Pancitopenia si riscontra inoltre in diverse forme tumorali, come leucemie acute e mieloma multiplo (in cui elementi neoplastici delle serie ematologiche si sostituiscono nel midollo) o linfomi e epiteliomi (in cui si hanno metastasi midollari):
Anche in caso di ipersplenismo si può avere pancitopenia, che è dovuta al sequestro degli elementi cicolanti.

DECORSO E PROGNOSI:
La prognosi dell’anemia aplastica varia in funzione delle forme considerate.
Anemia aplastica idiopatica – il decorso è influenzato da alcuni fattori, tra cui il sesso maschile, una rapida insorgenza dei sintomi, la gravità del quadro clinico.
Anemia aplastica da farmaci – le forme “dose-dipendenti” regrediscono con la sospensione dell’esposizione alla sostanza incriminata, quelle “da idiosincrasia” non sempre regrediscono, anzi a volte può instaurarsi un’aplasia definitiva.
Anemia aplastica da agenti biologici – in questo caso la prognosi è strettamente correlata all'agente infettivo che ha determinato la patologia; nella forma postepatitica, ad esempio, il quadro clinico è piuttosto grave: molto raramente va in remissione, anzi la mortalità ad un anno è intorno al 90%.
Altre forme di anemia aplastica – se non trattata la prognosi è spesso infausta. Si parla di una sopravvivenza a tre mesi stimata intorno al 50%, a sei mesi intorno al 20%. Nella maggior parte dei casi, però, la terapia o l'allontanamento dell'agente causale riescono a determinare la completa remissione.

TERAPIA:
Nelle forme secondarie ad agenti chimici o fisici, il primo passo è ovviamente rappresentato dall'allontanamento dall'agente causale.
Per le altre forme di anemia attualmente vengono considerati tre tipi di intervento:
1. TERAPIA ANDROGENICA
Gli androgeni stimolano la produzione di eritropoietina e l’induzione in ciclo delle cellule staminali. In questo modo aumentano gli eritrociti, ma ciò vale solo in caso di disponibilità di progenitori emopoietici: in caso di anemia aplastica grave, quindi, la terapia con androgeni non va presa in considerazione.
2. TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA
In caso di anemia aplastica acquisita idiopatica in cui sia verosimile un danno alle cellule mediato dai linfociti T trova impiego l’utilizzo della globulina antilinfocitaria (Anti-lymphocyte globulin, ALG), singolarmente o in associazione con immunosoppressori.
Più recentemente è stata evidenziata l’efficacia della globulina equina antitimocita (Antithymocyte Globulin, ATG), che in alcuni studi clinici ha riportato circa un 60% di pazienti positivamente responsivi alla terapia, tanto da farla considerare d’elezione in caso di pazienti anziani e soggetti non compatibili per trapianto di midollo. Addirittura in studi su pazienti pediatrici cui era stata somministrata una terapia combinata con ATG e immunosoppressori è stata riscontrata una sopravvivenza a lungo termine simile a quella dei pazienti sottoposti a trapianto. Le controindicazioni sono legate alla matrice biologica del farmaco, richiedendo quindi esami di screening preventivi per l’individuazione di eventuali reazioni allergiche.
In alternativa o in associazione viene utilizzata la ciclosporina che ha mostrato una buona efficacia terapeutica, simile a quella della ATG, ma soprattutto in pazienti non responsivi ad essa, il che fa supporre un diverso meccanismo d’azione.
Altre strategie terapeutiche stanno valutando l’efficacia dell’alemtuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B, che sembra dare buoni risultati in associazione con la ciclosporina.
La terapia immunosoppressiva, inoltre, è indicata in tutte le forme di anemia aplastica a patogenesi autoimmunitaria.
3. TERAPIA EMOTRASFUSIONALE
Il paziente con anemia aplastica necessita di trasfusioni sangue e piastrine con frequenza dipendente dalla gravità della patologia e da eventuali terapie alternative; ciò però può comportare sovraccarico di ferro e quindi la comparsa di emocromatosi, la complicanza più frequente in caso di anemia aplastica, con rischio di danni al fegato, al cuore, al sistema endocrino. In questo caso è necessaria la terapia chelante del ferro con defexoramina o deferasirox, un farmaco recentemente introdotto.
4. TRAPIANTO DI MIDOLLO
In caso di anemia aplastica grave, in soggetti con età inferiore ai 30 anni, la terapia d’elezione resta il trapianto di midollo osseo da fratello con aplotipo HLA (Human Leukocyte Antigen, complesso di istocompatibilità umano) identico. Questo approccio però è limitato da vari fattori, tra cui costi di trattamento, la disponibilità di competenze idonee e ovviamente dei donatori.
5. TERAPIA CHIRUGICA
In caso di aplasia eritroblastica pura associata a timoma, viene raccomandata la resezione chirurgica della neoplasia seguita eventualmente da terapia immunosoppressiva.

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