FEBBRE TIFOIDE

DEFINIZIONE:
La febbre tifoide (anche detta tifo) è un’infezione sistemica appartenente al gruppo delle salmonellosi, a trasmissione oro-fecale, causata dal bacillo gram- Salmonella typhi.
E' una patologia ubiquitaria, in virtù dell' elevato potere infettante della salmonella, caratterizzata da febbre, cefalea e alterazioni del sensorio.

EZIOPATOGENESI:
La salmonella typhi è in grado di colonizzare solo all' interno dell' organismo umano, per cui il maggior veicolo di infezione è rappresentato da malati e portatori; in quest' ultimi, in particolare, il batterio alberga nell’intestino o nella colecisti, per brevi periodi di tempo (portatori convalescenti) o per tutta la vita (portatori cronici).

La trasmissione è di tipo oro-fecale ed è dovuta al contatto con acqua o alimenti contaminati da feci umane contenenti il batterio.
Una volta penetrata all' interno dell' organismo, la salmonella oltrepassa la barriera gastrica per giungere nel' intestino tenue, dove aderisce agli enterociti e alle cellule M.
Attraverso le cellule epiteliali i batteri arrivano alla lamina propria, dove sembra cominci una prima fase moltiplicativa. Dopo aver oltrepassato la mucosa intestinale, i microrganismi giungono ai linfonodi regionali, dove in buona parte vengono fagocitati; i batteri superstiti raggiungono la circolazione sanguigna attraverso il dotto toracico, causando una batteriemia di breve durata, fino alla fagocitosi da parte delle cellule del sistema reticolo-endoteliale localizzate a livello epatico, splenico, midollare e linfonodale.
La salmonella typhi possiede però la capacità di sopravvivere e moltiplicarsi all’interno dei monociti-macrofagi, causando una batteriemia persistente. In questo modo i batteri possono raggiungere tutti gli organi, colonizzando in particolare colecisti, pareti intestinali e placche di Peyer. La sintomatologia classica della febbre tifoide compare proprio in questa fase: i monociti-macrofagi, contenenti salmonelle, vengono fagocitati, causando pancitopenia; la colecisti infetta determina da un lato colecistite e dall' altro una continua immissione di microorganismi a livello intestinale; le endotossine della salmonella, associate probabilmente al richiamo di citochine e altri fattori dell' infiammazione determinano la febbre; la diffusione multiorgano dei microorganismi spiega la sintomatologia varia e le frequenti complicanze.

SINTOMATOLOGIA:
Il periodo di incubazione è compreso tra una e due settimane, dopo le quali cominciano i primi sintomi; il decorso della malattia viene classicamente suddiviso in 4 settenari, che rapresentano gli stadi patologici:
I   STADIO   - iperemia della mucosa intestinale e iperplasia delle placche di Peyer.
II  STADIO  - necrosi del tessuto linfatico che può estendersi fino ala sottomucosa con formazione di escare necrotiche.
III STADIO - distacco delle escare e formazione di ulcere che possono determinare emorragie e peritoniti.
IV STADIO  - cicatrizzazione delle ulcere e riepitelizzazione fino alla restitutio ad integrum
 
Clinicamente, l' esordio è rappresentato da una febbre continua con punte fino a 40 °C, preceduta o meno da diarrea, accompagnata da cefalea, dolori addominali, epistassi, tosse e talora stipsi.
Successivamente, oltre al perdurare della febbre, è caratteristica una diarrea semiliquida con feci "a purea di piselli"; compaiono inoltre alterazioni del sensorio (astenia, apatia, raramente allucinazioni) e in circa un quarto dei pazienti è presente un esantema a torace, addome e dorso.
Talvolta completano il quadro bradicardia relativa, lingua a dardo, splenomegalia a consistenza molle, subittero, ronchi diffusi all' ascultazione toracica.
Purtroppo gravi e a volte frequenti sono le possibili complicanze: sangue occulto nelle feci, perforazione intestinale, delirio e stupore fino al coma, meningite, encefalomielite, Sindrome di Guillain-Barrè, neuriti, emorragie, epatiti, miocarditi, polmoniti, ecc.
In assenza di compicanze, la malattia evolve verso la risoluzione nel giro di 3-4 settimane, seguite da un periodo generalmente lungo di convalescenza, a rischio però di ricadute o recidive.

DIAGNOSI:
Oltre alla clinica, depongono verso la diagnosi di febbre tifoide anche i referti di laboratorio, caratterizzati da leucopenia con neutropenia e modesto aumento degli indici di flogosi (VES, PCR e fibrinogeno) nelle fasi iniziali, seguite spesso da anemia normocromica normocitica, modesta proteinuria, piastrinopenia e aumento degli indici di necrosi epatica.
Per la conferma diagnostica è necessario l' isolamento della Salmonella Typhi in campioni biologici (sangue, feci, midollo osseo, urine). Il gold standard è rappresentato dalla coltura dell' aspirato midollare, mentre la coprocultura è l' esame più utilizzato per la ricerca dei portatori asintomatici.
Le indagini sierologogiche sono solitamente utilizzate dopo la seconda settimana di malattia, tra queste troviamo:
- Sieroagglutinazione di Widal: economico e molto diffuso, misura i livelli delle agglutinine degli antigeni O e H della salmonella, utili in titolazione separata (anticorpi anti-O, di classe IgM, indicano malattia in atto; anticorpi anti-H sono un segno di esposizione pregressa).
- Test Tubex: è un esame che in pochi minuti rileva la presenza di anticorpi IgM anti-O9.
- Typhi Dot: in tre ore rileva gli anticorpi Igm e IgG diretti contro uno specifico antigene di 50 kD della salmonela typhi.
- Typhi Dot-M: versione più recente del precedente che ricerca solo gli anticorpi IgM.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
Va fatta con: brucellosi, la TBC miliare acuta, le rickettsiosi (tifo esantematico), malaria, epatite virale acuta, leptospirosi, polmoniti, linfomi (morbo di Hodgkin), altre infezioni da salmonella.

DECORSO E PROGNOSI:
Prima dell' avvento degli antibiotici, la febbre tifoide risultava mortale nel 10% dei casi. Oggi, oltre ad aver nettamente ridotto la mortalità (< 0,5%), la terapia antibiotica ha ridotto anche il decorso naturale della patologia, portando alla fase di convalescenza già dopo 7-8 giorni di terapia.
Sono state ridotte anche molte delle numerose complicanze, ma alcune, in particolare la perforazione intestinale (complicanza più grave) e l' enterorraggia (complicanza più frequente), rivestono ancora un ruolo importante. La colecistite rimane frequente tra i portatori cronici.

PROFILASSI:
E' basata sul rispetto di alcune norme igieniche, di tipo generale e personale, e sulla vaccinazione.
Innanzitutto è opportuno un accurato monitoraggio degli impianti di approviggionamento idrico, nonchè di quelli di smaltimento dei reflui fognari, ma anche un attento controllo sugli alimenti e un loro corretto trattamento. A queste norme generali andrebbero associate il riconoscimento e la sterilizzazione dei portatori e la profilassi individuale (evitare il consumo di molluschi e verdure crudi).
Riguardo alla vaccinazione sono attualmente disponibili tre tipi di vaccino:
1. vaccino con germi inattivati (vaccino TAB) - a somministrazione parenterale in due dosi a distanza di un mese l' una dall' altra, si preferisce non utilizzarlo per la presenza di effetti collaterali. Ha una durata di tre anni. E’ indicato solo in bambini con meno di 2 anni di età ad alto rischio di esposizione.
2. vaccino con batteri vivi e attenuati (Ty2la) -  a somministrazione orale in 3 o 4 dosi da assumere a giorni alterni a un' ora di distanza dai pasti. E' indicato a partire dai 6 anni di età e fornisce una protezione che inizia 10 giorni dopo l' assunzione dell’ultima compressa e permane per 5 anni. E' sconsigliato negli immunocompromessi e in corso di antibioticoterapia.
3. vaccino contenente l’ antigene Vi purificato -  a somministrazione intramuscolare in dose singola a partire dai 2 anni di età. Non ha controindicazioni. Fornisce una protezione che inizia 7 giorni dopo l' iniezione e permane per 3 anni.

TERAPIA:
Un' efficace strategia terapeutica si basa su tre cardini: terapia eziologica, trattamento di supporto e cura delle complicanze.
Nonostante l' efficacia di cloramfenicolo, amoxicillina, cotrimoxazolo e ampicillina, un tempo trattamento di elezione, oggi sono i fluorchinolonici (in particolare ciprofloxacina e ofloxacina) a rappresentare la terapia antibiotica di prima scelta per adulti e bambini, sia per la comparsa di ceppi di salmonella typhi resistenti alle vecchie terapie (molto più diffusi dei ceppi resistenti ai fluorchinolonici) che per gli effetti collaterali delle stesse. I fluorchinolonici producono una rapida risposta terapeutica con cessazione dei sintomi in 3-5 giorni; in caso di resistenza anche a queste sostanze trovano indicazione le cefalosporine di terza generazione (ceftriaxone, cefixima) o quarta generazione (cefepima).
Nella febbre tifoide severa la somministrazione andrebbe protratta per 10 giorni ed è consigliato il supporto di una terapia corticosteroidea (desametasone), specie se si sospetta la meningite tra le complicanze.
Spesso trovano utilità soluzioni reidratanti (soluzione glucosata o salina), antipiretici (ad esclusione di quelli ad effetto anticoagulante, come l' ASA), antidiarroci, antiemetici.
Trasfusioni e interventi chirurgici sono indicati in caso di emorragie massime e perforazione intestinale (in questo caso associare antibioticoterapia ad ampio spettro per i batteri intestinali).
Nei portatori cronici le terapie indicate prevedono la somminisrazione di fluorchinolonici e spesso la colecistectomia.

BIBLIOGRAFIA:
Crepaldi G, Baritussio A - Trattato di Medicina Interna - POLLON - 2005.
Holt KE, Parkhill J, Mazzoni CJ, Roumagnac P, Weill FX, Goodhead I, Rance R, Baker S, Maskell DJ, Wain J, Dolecek C, Achtman M, Dougan G - High-throughput sequencing provides insights into genome variation and evolution in Salmonella Typhi - Nat Genet. - 40(8): 987–993 - 2008.
Moroni M, Antinori S, Vullo V - Manuale di Malattie Infettive - 2009 - ELSEVIER.
Rakel RE, Bope ET - Conn's Current Therapy - 56a edizione - MALESCI.
Roumagnac P, Weill FX, Dolecek C, Baker S, Brisse S, Chinh NT, Hong Le TA, Acosta CJ, Farrar J, Dougan G, Achtman M - Evolutionary History of Salmonella Typhi - Science - 314(5803): 1301–1304 - 2006.
Rugarli C - Medicina interna sistematica, IV edizione – MASSON.
Sharma A, Qadri A - Vi polysaccharide of Salmonella typhi  targets the prohibitin family of molecules in intestinal epithelial cells and suppresses early inflammatory responses - Proc Natl Acad Sci U S A. - 101(50): 17492–17497 - 2004.