OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

E’ un farmaco antivirale diretto usato nel trattamento o nella profilassi dell’influenza di tipo A e B negli adulti e nei bambini di più di un anno di età.
E' soggetto a prescrizione medica.

NOTE:
L’oseltamivir è un farmaco risultato efficace nel trattamento dell’Influenza di tipo A, in particolare delle sue isoforme H5N1 (influenza “aviaria”) e H1N1 (influenza “suina”), di cui si è molto parlato, più per una sopravvalutazione del problema da parte dei media che per un reale pericolo.
Il timore di una pandemia, che tale poi non è stata, ha convinto molti governi a fare ingenti scorte del farmaco, che è quindi risultato uno dei più grandi affari per le case farmaceutiche degli ultimi anni. Qualche sospetto ha destato però il fatto che, dopo il boom seguito alla psicosi per l’influenza cosiddetta aviaria, un nuovo allarme, stavolta per una nuova isoforma trasmessa dai suini, abbia regalato una seconda giovinezza al farmaco proprio nel periodo in cui le vendite erano drasticamente calate.

INDICAZIONI:
Trattamento o profilassi dell’influenza di tipo A e B.
Nel trattamento dell’influenza, viene di solito somministrato in pazienti sintomatici appartenenti a comunità in cui tale virus sia circolante.
Nella prevenzione dell’influenza, viene consigliato in pazienti che sono stati a contatto con persone infette. Dato il rapporto rischi/benefici, la somministrazione preventiva deve essere valutata caso per caso e solo dopo consulto medico.
Non è un sostituto della vaccinazione antinfluenzale e il suo uso deve essere basato sulle raccomandazioni ufficiali.


FORMULAZIONE COMMERCIALE:
Oseltamivir fosfato (Tamiflu – Roche Spa) in Italia viene venduto sottoforma di capsule rigide (10 capsule/confezione) da 75 mg o di polvere per sospensione per uso orale in flacone da 30 g (12mg/ml).
Oltre al principio attivo, ogni capsula contiene amido pregelatinizzato, talco, povidone, croscarmellosa sodica e sodio stearil fumarato; l’involucro contiene gelatina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172) e titanio diossido (E171); l’ inchiostro della stampa contiene: gommalacca (E904), titanio diossido (E171) e indigotina (E132).
La polvere invece contiene, oltre al principio attivo, sorbitolo (E420), sodio citrato diidrato(E331), gomma xantano (E415), sodio benzoato (E211), saccarina sodica (E954), titanio diossido (E171) e aroma

POSOLOGIA:
Nel trattamento dell’influenza la casa farmaceutica consiglia di somministrare oseltamivir entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi.
Le dosi raccomandate sono:
• adulti: 75 milligrammi (mg) due volte al dì per cinque giorni
• bambini di età uguale o superiore a 1 anno: dosi definite secondo il peso del bambino
- 30 mg due volte al giorno per un peso ≤ a 15 kg
- 45 mg due volte al giorno per un peso > di 15 kg e fino a 23 kg
- 60 mg due volte al giorno per un peso > di 23 kg e fino a 40 kg
- 75 mg due volte al giorno per un peso > di 40 kg
• bambini fino a 1 anno di età: è sconsigliata la somministrazione di oseltamivir;
Nella prevenzione dell’influenza la casa farmaceutica consiglia di somministrare oseltamivir entro i primi due giorni dal contatto con persone influenzate.
Le dosi raccomandate sono:
• adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 13 anni: 75 mg una volta al dì per almeno 7 giorni.
• bambini con età superiore a 1 anno e fino a 13 anni:
- 30 mg una volta al giorno per un peso ≤ a 15 kg
- 45 mg una volt al giorno per un peso > di 15 kg e fino a 23 kg
- 60 mg una volta al giorno per un peso > di 23 kg e fino a 40 kg
- 75 mg una volta al giorno per un peso > di 40 kg.
Popolazioni particolari.
Insufficienza epatica. Non e' necessaria alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con disfunzione epatica sia per il trattamento che per la prevenzione.
Insufficienza renale. La modifica del dosaggio e' raccomandata per gli adulti con grave insufficienza renale. I dosaggi raccomandati sono:
- Clearance della creatinina >30 (ml/min): trattamento - 75 mg due volte al giorno; prevenzione: 75 mg una volta al giorno.
- Clearance della creatinina >10 <=30 (ml/min) - trattamento: 75 mg una volta al giorno o 30 mg di sospensione due volte al giorno; prevenzione: 75 mg a giorni alterni o 30 mg di sospensione una volta al giorno.
- Clearance della creatinina <=10 (ml/min) - trattamento: non raccomandato; prevenzione: non raccomandato.
- Pazienti in dialisi - trattamento: non raccomandato; prevenzione: non raccomandato.
- Anziani. non e' richiesta alcuna modifica del dosaggio, a meno che non vi sia evidenza di grave insufficienza renale.
- Bambini. Non sono disponibili sufficienti dati clinici per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio.
- Gravidanza. Non ci sono dati sufficienti sull'uso di oseltamivir durante la gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embrio-fetale o di quello postnatale. Oseltamivir non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto.
- Allattamento. Nei ratti che allattano, oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte. Non e' noto se oseltamivir o il metabolita attivo siano escreti nel latte umano. Oseltamivir deve essere usato durante l'allattamento soltanto se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il lattante.
MECCANISMO D'AZIONE:
La formulazione commerciale (oseltamivir fosfato) è il pro-farmaco del metabolita attivo, l’ oseltamivir carbossilato, un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B. Il pro-farmaco viene convertito nel metabolita attivo principalmente nel fegato, ad opera delle esterasi epatiche. Il blocco dell'enzima neuraminidasi, una glicoproteina presente sull'envelope virale, inibisce la replicazione e la patogenicità del virus in quanto l'attività dell'enzima è necessaria per il rilascio delle particelle virali di nuova formazione e per la loro diffusione nell'organismo.

FARMACOCINETICA:
Assorbimento – dopo la somministrazione per via orale, l’oseltamivir, presente in forma fosfata (pro farmaco) viene assorbito a livello gastro intestinale e quindi idrolizzato, principalmente ad opera delle esterasi epatiche, e convertito nella forma carbossilata che ne costituisce il metabolita attivo. Circa il 75% della dose assunta perviene alla circolazione sistemica in forma attiva. La concentrazione plasmatica del farmaco è dose-dipendente e non viene influenzata dall’ assunzione di cibo.
Distribuzione – Gli studi effettuati hanno rilevato un volume di distribuzione del metabolita attivo compreso tra 23 e 26 litri, un volume equivalente al liquido corporeo extracellulare. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare l'oseltamivir carbossilato si distribuisce a tutti i siti in cui diffonde il virus dell’influenza. Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche è risultato trascurabile (circa 3 %).
Metabolismo - l'oseltamivir viene ampiamente convertito nella sua forma carbossilata ad opera delle esterasi epatiche. Studi in vitro hanno dimostrato che né l’oseltamivir né il metabolita attivo agiscono come substrato o come inibitore delle principali isoforme del citocromo P450.
Eliminazione - L’oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (>90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato. Esso non viene ulteriormente metabolizzato ed è eliminato nelle urine. Nella maggior parte dei soggetti, dopo somministrazione per via orale, l’emivita del metabolita attivo è risultata compresa tra le 6 e le 10 ore.
L’oseltamivir carbossilato viene interamente eliminato tramite escrezione renale.
La clearance renale (18,8 l/h) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/h) il che indica che oltre alla filtrazione glomerulare si verifica anche la secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale viene eliminata con le feci.
Popolazioni particolari.
Insufficienza renale - La somministrazione di 100 mg di oseltamivir fosfato due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con insufficienza renale di vario grado ha mostrato che l’esposizione all’oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale alla riduzione della funzionalità renale.
Insufficienza epatica - Studi clinici non hanno evidenziato particolari alterazioni in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
Bambini - La farmacocinetica di oseltamivir nelle sue forme fosfata e carbossilata è stata valutata in due gruppi di 18 e 5 soggetti di età compresa, rispettivamente, tra i 3 e i 16 anni e tra i 3 e i 12 anni ai quali è stata fatta assumere una dose singola del farmaco. Da tali studi è emerso come, a dosi di 1 mg/kg, i bambini più piccoli abbiano eliminato sia il profarmaco che il metabolita attivo in maniera più rapida rispetto agli adulti. Nei bambini di età superiore ai 12 anni la farmacocinetica del farmaco è risultata sovrapponibile a quella degli adulti.
Anziani - L’emivita del farmaco è risultata simile a quella osservata nei giovani adulti. In base all’esposizione del farmaco e alla tollerabilità, non sono necessarie modifiche del dosaggio nei pazienti anziani, a meno che non vi sia evidenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

SINTESI:
Il composto chimico di partenza è l'acido shikimico, il cui costo di produzione non ne permette la sintesi artificiale, motivo per cui deve essere estratto dai vegetali che lo producono naturalmente, tra cui in particolare l'anice stellato cinese. La resa produttiva da tali piante risulta comunque bassa (intorno al 3-7%), cosa che in parte potrebbe giustificare l’elevato costo di vendita (36,80 euro in Italia).

CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilità all'oseltamivir fosfato o ad uno dei suoi eccipienti.

EFFETTI COLLATERALI:
L’oseltamivir fosfato non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a un anno; non esistono studi sull’uomo, ma quelli sui ratti hanno riportato casi di morte dopo somministrazione di alte dosi del farmaco. Nei pazienti affetti da disturbi epatici è necessario ridurre le dosi.
Prima della commercializzazione, lo studio degli effetti collaterali del farmaco è stato basato su due gruppi: un campione di 3139 soggetti (2107 adulti e 1032 bambini) in terapia per l’influenza e un campione di 3013 soggetti (2914 adulti e 99 bambini) in trattamento per la profilassi dell’influenza.
Negli adulti, le reazioni avverse da farmaco (RDA) più frequentemente riportate sono state vomito e nausea negli studi sul trattamento, nausea e cefalea negli studi sulla prevenzione.
Nei bambini, la reazione avversa da farmaco riportata con maggiore frequenza è stata il vomito.
In particolare le RDA riscontrate sono state:
adulti o adolescenti
molto comuni (≥1 RDA/10 casi): cefalea, nausea.
comuni (≥1 RDA/100 casi): bronchite, bronchite acuta, infezioni del tratto respiratorio superiore, insonnia, vertigini, tosse, rinorrea, vomito, dolori addominali, diarrea, dispepsia, capogiro, stanchezza, dolore.
non comuni (≥ 1 RDA/1.000 casi): allucinazioni, convulsioni, dermatite, rash cutaneo, orticaria, eczema.
bambini
molto comuni (≥1 RDA/10 casi): vomito, diarrea.
comuni (≥1 RDA/100 casi): polmonite, sinusite, bronchite, linfoadenopatia, asma (anche aggravata), epistassi, congiuntivite, disturbi a carico dell'orecchio, disturbi a carico della membrana del timpano, dermatite, otite media, nausea, dolore addominale.
Ulteriori segnalazioni successive alla commercializzazione su reazioni avverse gravi selezionate:
Nei pazienti con influenza che hanno ricevuto oseltamivir fosfato, ci sono state delle segnalazioni successive alla commercializzazione, a frequenza non nota, relative a: disturbi del sistema immunitario (reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi), disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso (segnalati principalmente tra i pazienti pediatrici e adolescenti: convulsioni e delirio, compresi sintomi quali alterato livello di coscienza, confusione, comportamento anomalo, delusione, allucinazioni, agitazione, ansietà, incubi, in casi rari esitati in lesioni accidentali o esiti fatali), patologie dell’occhio (disturbi visivi), patologie cardiache (aritmia cardiaca), patologie gastrointestinali (sanguinamento gastrointestinale, colite emorragica), patologie epatobiliari (disordini del sistema epatobiliare, compresi epatite ed enzimi epatici; questi casi includono epatite fulminante fatale/ insufficienza epatica), patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (reazioni cutanee gravi, compresa sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme ed edema angioneurotico).
In Giappone, dove il farmaco è stato usato anche come semplice antinfluenzale stagionale, il Ministero della Salute nel 2007 ha sconsigliato la somministrazione di oseltamivir ai ragazzi dai 10 ai 19 anni, questo in relazione ai circa 15 casi di suicidio o tentato tale (più un 17enne morto dopo essersi buttato sotto un camion) avvenuti nel paese tra giovani di quella fascia di età nel periodo compreso tra il 2004 e il marzo 2007.
Il mese successivo un nuovo studio ha evidenziato come in Giappone, dal 2001, fossero ben 128 i casi di atteggiamenti anomali e/o sintomi neurologici dopo assunzione di oseltamivir (di cui 43 sotto i 10 anni) con un bilancio finale di 8 morti conseguenti a questi atteggiamenti.
I pazienti con influenza dovrebbero essere controllati molto attentamente per i sintomi di comportamento anormale. Se i sintomi neuropsichiatrici compaiono, i rischi e i benefici del trattamento dovrebbero essere valutati per ogni paziente.
AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO:
Oseltamivir è efficace solo contro la malattia causata dai virus influenzali. Non c’è dimostrazione della sua efficacia in malattie causate da altri agenti patogeni.
Non ci sono studi clinici che possano definire la sicurezza e l’efficacia del farmaco in bambini di età inferiore a un anno, in pazienti la cui condizione medica sia da considerarsi sufficientemente grave o instabile da essere ritenuta a rischio imminente di ospedalizzazione, in pazienti immunocompromessi, in soggetti affetti da cardiopatie e/o pneumopatie croniche.
EFFETTI SULLA CAPACITÀ DI GUIDARE VEICOLI E SULL’USO DI MACCHINARI:
Il farmaco non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
Le proprietà farmacocinetiche di oseltamivir, (basso legame con le proteine e metabolismo indipendente dal citocromo P450 e dal sistema delle glucuronidasi), indicano che sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi meccanismi.
Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio durante la co-somministrazione di probenecid in pazienti con normale funzionalità renale. Non sono state osservate interazioni farmacologiche per contemporanea somministrazione di oseltamivir con amoxicillina, paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina o antiacidi.
Interazioni clinicamente significative tra farmaci che competono per la secrezione tubulare renale sono improbabili per il noto margine di sicurezza della maggior parte di queste sostanze, per le caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e per la capacità d’escrezione di queste vie. Tuttavia, occorre agire con cautela nella somministrazione di oseltamivir ai soggetti che assumono molecole con ristretto intervallo terapeutico escrete per la stessa via (es. clorpropamide, metotrexate, fenilbutazione).
PREZZO:
36,80 euro per ciascuna formulazione. Non è soggetto ad alcuna esenzione da parte del SSN (farmaco di classe C).
STUDI SUL FARMACO:
1. Studi di profilassi, hanno evidenziato che gli inibitori della neuraminidasi non mostrano alcun effetto contro le malattie simil-influenzali. L’efficacia dell’oseltamivir 75mg/die per os nei confronti dell’influenza asintomatica è stata del 61% (rischio relativo, RR = 0.39) oppure 73% (RR = 0.27) a 150mg/die. Nella profilassi post-esposizione, oseltamivir ha mostrato un’efficacia del 58.5% per le famiglie e del 68-89% nei contatti dei casi indice. L’oseltamivir al dosaggio di 150mg/die è stato in grado di prevenire le complicanze respiratorie del tratto inferiore (OR = 0.32). Un altro inibitore della neuraminidasi, lo zanamivir ha presentato performance similari.
2. Nell’uomo oseltamivir è stato confrontato con placebo in studi sul trattamento dell’influenza (2413 adulti e adolescenti, 741 anziani e 1033 bambini). L’efficacia è stata misurata utilizzando una scheda di valutazione in cui i pazienti annotavano i propri sintomi (stato febbrile, dolori muscolari, mal di testa, mal di gola, tosse, malessere generale e naso gocciolante). Nella prevenzione dell’influenza oseltamivir è stato studiato in pazienti che erano stati esposti all’influenza perché un loro familiare aveva contratto il virus (962 casi) o nel corso di un’epidemia (1562 soggetti di età compresa tra 16 e 65 anni e 548 pazienti anziani in case di riposo). Gli studi registravano il numero di casi di influenza dimostrati da test di laboratorio. Uno studio ha indagato inoltre l’utilizzo di oseltamivir in ambiente familiare (277 famiglie) sia per il trattamento di persone influenzate che per il trattamento o la prevenzione dell’influenza nelle persone a contatto con il malato. Negli studi sul trattamento negli adulti, la terapia con oseltamivir ha ridotto la durata della malattia da 5,2 giorni in un paziente trattato con placebo a 4,2 giorni. La riduzione della durata della malattia nei bambini da uno a sei anni è stata di 1,5 giorni. Negli studi sulla prevenzione, oseltamivir ha ridotto l’incidenza dell’influenza tra le persone a contatto con soggetti malati. Nello studio svolto nel corso di un’epidemia, l’1% delle persone che hanno assunto oseltamivir ha sviluppato l’influenza dopo il contatto con persone ammalate, contro il 5% dei soggetti trattati con placebo. Nelle famiglie con un membro colpito dall'influenza ha sviluppato la malattia il 7% dei familiari conviventi che avevano assunto oseltamivir a scopo preventivo, contro il 20% dei soggetti che non si erano sottoposti ad alcun trattamento di prevenzione.
3. Uno studio giapponese basato su un autopsia svolta su di un adolescente che aveva assunto oseltamivir (deceduto per suicidio) hanno rilevato la massima concentrazione del farmaco a livello epatico e in misura lievemente minore nelle urine. Sebbene siano stati segnalati casi di atteggiamenti alterati dopo ingestione di oseltamivir e sebbene non fosse nota alcuna intenzione suicidaria nel ragazzo in questione, ciò non basta per collegare la somministrazione del farmaco alla sua triste fine.
4. Un altro studio, sempre giapponese, ha indagato i possibili effetti neurosensoriali dopo assunzione di oseltamivir. In questo paese, infatti, il problema dei comportamenti anomali e morte associati ad uso di oseltamivir è molto sentito, poiché il farmaco, dopo la notorietà ottenuta in occasione dell’influenza H5N1, spesso è stato prescritto anche come semplice antinfluenzale. Studi sui ratti hanno dimostrato alterazioni neurosensoriali, specie se in associazione a particolari sostanze come etanolo, caffeina, efedrina e codeina.
5. Uno studio analitico su adolescenti e bambini eseguito nel 2007 in Giappone, ha rilevato (dal 2001) ben 128 casi di atteggiamenti anomali e/o sintomi neurologici dopo assunzione di oseltamivir (di cui 43 sotto i 10 anni) con un bilancio finale di 8 morti conseguenti a questi atteggiamenti.
6. Sempre nel 2007 un gruppo di ricerca finanziato dal Ministero del Lavoro, della Salute e della Previdenza Sociale giapponese ha studiato 10.000 bambini al di sotto dei 18 anni cui era stata diagnosticata l'influenza nell’anno precedente. Tenendo conto di tutti i gradi di comportamento anormale, compresi problemi comportamentali minori (es. discorso incoerente), lo studio ha rilevato una percentuale maggiore del 54% di sviluppare comportamenti anomali nei soggetti che avevano assunto oseltamivir e in particolare il 25% in più di sviluppare un comportamento gravemente anomalo.

BIBLIOGRAFIA:
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Fuke, Chiaki; Ihama, Yoko; Miyazaki, Tetsuji - Analysis of oseltamivir active metabolite, oseltamivir carboxylate, in biological materials by HPLC-UV in a case of death following ingestion of Tamiflu® - Legal Medicine Volume: 10, Issue: 2, March, 2008, pp. 83-87
Smith S, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Harnden AR, Jefferson T, Matheson NJ, et al. - Vaccines for preventing influenza in healthy children. - Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004879. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/useofoseltamivir2006_03_17A.pdf http://it.wikipedia.org/wiki/Oseltamivir http://www.epicentro.iss.it/focus/flu_aviaria/oseltamivir_170306.pdf http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_it.htm http://www.paginesanitarie.com/skfarmaci/monografia%20di%20TAMIFLU%2010CPS%2075MG.htm
Yamazaki, Y.; Ishii, T.; Honda, A. - The influence of oseltamivir carboxylate and oseltamivir on hemagglutinin inhibition and microneutralization test - Antiviral Research Volume: 80, Issue: 3, December, 2008, pp. 354-359
O'Brien, Bernie J.; Goeree, Ron; Blackhouse, Gordon; Smieja, Marek; MD, Mark Loeb - Oseltamivir for Treatment of Influenza in Healthy Adults: Pooled Trial Evidence and Cost-Effectiveness Model for Canada - Value in Health Volume: 6, Issue: 2, March, 2003, pp. 116-125.
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